وریکونازول

 موارد مصرف:
- درمان آسپرژیلوس مهاجم
- درمان کاندیدازیس مری
- درمان کاندیدیازیس خونی در بیماران غیر نوتروپنیک
- درمان کاندیدای منتشر پوست و احشا
- درمان عفونت های جدی قارچی ناشی از گونه های Scedosporium apiospermum و Fasarium ( شامل Fasarium solani ) در بیمارانی که عدم تحمل یا عود نسبت به سایر درمان ها داشته اند.
 موارد مصرف Unlabaled:
- پیشگیری از عفونت قارچی در:
• بیماران نوتروپنیک سرطانی که خطر متوسط تا شدید عفونت را دارند و مبتلا به سندرم میلودیسپلاستیک ( MDS) یا لوسمی میلوژنیک حاد ( AML ) هستند
• گیرندگان نوتروپنیک سلول های بنیادی خون ساز آلوژنیک
• بیماران مبتلا به بیماری پیوند علیه میزبان
- درمان تجربی ضد قارچی ( خط دوم ) تب نوتروپنیک مقاوم

- فعالیت سیتوکروم P450 قارچی را مختل می کند ( بطور انتخابی دمتیلاسیون 14-آلفا-لانوسترول را مهار می کند )، هم چنین ساخت ارگوسترول ( استرول اصلی در غشای سلولی قارچ ) را کاهش داده و تشکیل غشای سلولی قارچ را مهار می کند.

- جذب: بعد از مصرف خوراکی بخوبی جذب می شود، قرص های خرد شده با قرص کامل هم اکی والان هستند.
- توزیع: Vd=4.6L/Kg
- اتصال به پروتئین: 58 %
- متابولیسم: کبدی، از طریق CYP2C19 (مسیر اصلی) و CYP2C9 و CYP3A4 ( به میزان کمتر) متابولیزه می شود. متابولیسم آن اشباع پذیر است ( ممکن است مسیر خطی را نشان دهد )
- زیست دست یابی: 96 %
- نیمه عمر: متغیر، وابسته به دوز
- زمان رسیدن به پیک: فرم خوراکی 2-1 ساعت، قرص خردشده 5/0 ساعت
- دفع: ادرار ( بصورت متابولیت های غیر فعال، 2>% بصورت داروی تغییر نیافته)

♣
- سیستم عصبی مرکزی: توهم، تب، لرز، سردرد
- چشمی: تغییرات بینایی (وابسته به دوز، فوتوفوبی، تغییرات دید رنگی، افزایش یا کاهش تیزبینی یا تاری دید )
- کلیوی: افزایش کراتینین
- قلبی عروقی: تاکی کاردی
- پوستی: راش
- اندوکرین و متابولیک: هایپوکالمی
- گوارشی: تهوع و استفراغ
- کبدی: افزایش آلکالین فسفاتاز، AST، ALT، یرقان

- از طریق CYP2C9,2C19,3A4 متابولیزه می شود.
- مهار کننده CYP2C9,2C19,3A4 است. متابولیت اصلی آن ( وری کونازول ان-اکساید) نیز مهار کننده می باشد. وری کونازول مهار کننده CYP3A4 ضعیف تری از سایر داروهای آزول ( ایتراکونازول، کتوکونازول) است.
- آلفنتانیل: در صورت مصرف وری کونازول و نالوکسون باعث افزایش میانگین AUC و نیمه عمر آلفنتانیل می شود. باعث بروز بیشتر تهوع و استفراغ ناشی از آلفنتانیل می شود.
- ضد انعقادها: باعث تشدید اثر وارفارین روی PT می شود.
- سولفونیل اوره های ضد دیابت: باعث افزایش غلظت گلی پیزاید، گلیبوراید و تولبوتامید شده و خطر هایپوگلایسمی افزایش می یابد.
- آنتی هیستامین ها: تداخل مهم و خطرناک ایجاد می کند ( آریتمی های قلبی با استمیزول یا ترفنادین)
- ریفامپین و ریفابوتین: غلظت و AUC وری کونازول کاهش داده و غلظت و AUC ریفابوتین افزایش می یابد.
- ضد ویروس های HIV: غلظت Maraviroc افزایش می یابد. غلظت Atazanavir و غلظت وری کونازول در صورت مصرف همزمان افزایش می یابد.
- باربیتورات های طولانی اثر( فنوباربیتال، مفوباربیتال): غلظت وری کونازول و اثرات خواب آوری آن افزایش می یابد.
- بنزودیازپین ها: غلظت و AUC بنزودیازپین افزایش می یابد.
- داروهای مسدود کننده کانال کلسیمی: غلظت داروهای مسدود کننده کانال کلسیمی که توسط CYP3A4 متابولیزه می شوند افزایش می یابد ( مثل فلودیپین)
- کاربامازپین: غلظت وری کونازول کاهش می یابد.
- سیزاپراید: تداخل مهم و خطرناک ایجاد می کند ( آریتمی های قلبی)
- کلوپیدوگرل: غلظت پلاسمایی متابولیت فعال کلوپیدوگرل کاهش یافته و اثرات ضد پلاکتی کلوپیدوگرل کاهش می یابد.
- کورتیکواستروئیدها: غلظت و AUC پردنیزولون افزایش می یابد.
- آلکالوئیدهای ارگوت: غلظت این آلکالوئیدها افزایش می یابد و ممکن است واکنش های خطرناکی مثل سمیت حاد ارگوت ایجاد شود.
- استروژن ها و پروژستین ها: غلظت و AUC استرادیول و نوراتیندرون افزایش می یابد. غلظت و AUC وری کونازول افزایش می یابد.
- فنتانیل: کلیرانس متوسط پلاسمایی کاهش و AUC فرم وریدی فنتانیل افزایش می یابد.
- سایمتیدین: غلظت و AUC وری کونازول را افزایش می دهد ولی از نظر بالینی اهمیتی ندارد.
- مهار کننده های HMG-CoA ردوکتاز: غلظت مهار کننده های HMG-CoA ردوکتازی که توسط CYP3A4 متابولیزه می شوند ( مثل لوواستاتین) را افزایش می دهد.
- سرکوب کننده های سیستم ایمنی( سیکلوسپورین، تاکرولیموس، سیرولیموس): غلظت و AUC این داروها را افزایش می دهد.
- متادون: پیک پلاسمایی R-متادون را افزایش داده و خطر سمیت ( طولانی شدن فاصله QT) زیاد می شود.
- NSAIDs: غلظت و AUC این داروها را افزایش می دهد.
- اکسی کدون: پیک پلاسمایی و AUC و نیمه عمر اکسی کدون را افزایش داده و عوارض چشمی آن افزایش می یابد.
- فنی توئین:غلظت و AUC وری کونازول را کاهش داده و با دوز 400 میلی گرم وری کونازول هر 12 ساعت، غلظت فنی توئین افزایش می یابد.
- پیموزاید: واکنش های تهدید کننده ی حیات مثل آریتمی های قلبی در اثر مصرف همزمان دیده شده است.
- مهار کننده های پمپ پروتونی (امپرازول): غلظت و AUC این داروها را افزایش می دهد. غلظت وری کونازول تا حدی افزایش می یابد. جذب روده ای وری کونازول تحت تاثیر قرار نمی گیرد.
- کینیدین: واکنش های تهدید کننده ی حیات مثل آریتمی های قلبی در اثر مصرف همزمان دیده شده است.
- گیاه علف چای: با مصرف دوزهای متعدد گیاه علف چای، AUC وری کونازول کاهش می یابد.
- ونلافاکسین: AUC ونلافاکسین افزایش می یابد.
- آلکالوئیدهای وینکا: غلظت این آلکالوئیدها افزایش می یابد.
- زولپیدم: غلظت و AUC زولپیدم افزایش یافته و نیمه عمر آن طولانی می شود.
♣ تداخل الکل/غذا/گیاه:
- غذا می تواند جذب وری کونازول را کاهش دهد. وری کونازول خوراکی 1 ساعت قبل یا 1 ساعت بعد از غذا مصرف شود. از مصرف آب گریپ فروت خودداری شود ( می تواند سطح وری کونازول را کاهش دهد )
- گیاه علف چای سطح وری کونازول را کاهش می دهد. از مصرف همزمان اجتناب گردد.

- تغییرات بینایی شامل تاری دید، اشکال تیزبینی، درک رنگ و فوتوفوبی در اثر مصرف دارو گزارش شده است. این تغییرات بعد از اتمام درمان کمتر از 28 روز، برگشت پذیر است.
- واکنش های شدید کبدی شامل هپاتیت، یرقان و نارسایی کبدی در حین درمان دیده شده است. در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی با احتیاط مصرف شده و تنظیم دوز یا قطع درمان مورد نیاز است.
- قرص های وری کونازول حاوی لاکتوز هستند و در عدم تحمل ژنتیکی به گالاکتوز، کمبود lapp lactase و سوء جذب گلوکز-گالاکتوز مصرف نشود.
- از مصرف فرمولاسیون وریدی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خودداری شود. زیرا فراورده وریدی حاوی سیکلودکسترین است.
- در صورت مصرف همزمان با داروهای نفروتوکسیک با احتیاط برخورد شود.
- واکنش های آنافیلاکسی با انفوزیون دارو دیده شده است.
- در افرادی که القاکننده قوی P450 و مهار کننده های قوی CYP2C9 و سوبستراهای اصلی 3A4 مصرف می کنند با احتیاط مصرف شود.
- طولانی کردن فاصله QT در اثر مصرف وری کونازول دیده شده است.
- موارد نادری از آریتمی، سکته قلبی و مرگ ناگهانی گزارش شده است (بخصوص در بیماران قلبی).
- اختلالات الکترولیتی قبل از درمان رفع شود.
- با فراورده های خونی و یا محلول های غلیظ الکترولیتی بصورت کوتاه مدت و بطور همزمان انفوزیون نشود. حتی اگر دو محلول از دو خط جدای وریدی تزریق شود.
- موارد نادری از بدخیمی بخصوص در بیماران با نقص ایمنی گزارش شده است.
- واکنش های شدید پوستی مثل سندروم استیون جانسون نیز گزارش شده است. بیمار نباید بطور مستقیم در معرض نور خورشید قرار گیرد.
- عملکرد پانکراس در بیماران در معرض خطر پانکراتیت حاد ( شیمی درمانی اخیر پیوند سلول های بنیادی خونی ) کنترل گردد.

♣ موارد منع مصرف:
- حساسیت شدید به وری کونازول یا سایر ترکیبات فرمولاسیون ( واکنش متقاطع با سایر داروهای ضد قارچ ممکن است رخ دهد ولی اثبات نشده است لذا با احتیاط مصرف شود)
- مصرف همزمان با سوبستراهای CYP3A4 که باعث طولانی شدن فاصله QTc می شوند (سیزاپراید،پیموزاید،کینیدین)
- مصرف همزمان با باربیتورات های طولانی اثر، کاربامازپین، efavirenz، مشتقات ارگوت، ریفامپین، ریفابوتین، ریتوناویر (≥800mg/day)، سیرولیموس، گیاه علف چای

- وری کونازول خوراکی 1 ساعت قبل یا 1 ساعت بعد از غذا مصرف شود. قرص ها حاوی لاکتوز هستند. سوسپانسیون حاوی سوکروز است.
- فرم وریدی باید طی 2-1 ساعت تزریق شود ( سرعت نباید بیشتر از 3mg/kg/hour باشد). با سایر داروها شامل TPN از یک خط وریدی یا کانول انفوزیون نشود.